赵高杀李斯的原因，最根本的只有一个：他想要李斯一人之下万人之上的丞相之位。
因为秦始皇在世时，胡亥就特别喜欢赵高，胡亥上位后将所有的朝野大事都交给了赵高打理，决断之权都在赵高手里，赵高的野心也因此不断膨胀，虽然他已经掌握实权，但他的地位还不如丞相李斯高，于是他想要除掉李斯，取而代之。
沉重的徭役赋税和残酷的色政刑法，使人民苦不堪言；六国的旧贵族们也日夜谋划着复辟江山。各种复杂的矛盾交织在一起，终于农民领袖陈胜、吴广首先在大泽乡（今安徽宿县东南刘村集）揭竿而起；旧贵族的势力也很活跃，他们纷纷招兵买马，企图利用农民力量达到复辟目的，李斯见状屡次想要觐见胡亥，但胡亥不肯见他。
此时赵高故意陷害李斯，假装说要替李斯注意皇帝什么时候有空，但专门挑胡亥玩的开心的时候让李斯进去，李斯每次进去都会惹胡亥不快，后来胡亥在跟姬妾厮混时被李斯再次打搅，勃然大怒：“李斯这老贼，竟敢拿朕寻开心!我闲着的时候他不奏事，偏我宴饮正酣之时再三扫我兴致。难道是看朕年轻，瞧不起朕吗？”
赵高趁机火上浇油，说李斯的兄弟谋反，并且还说他参与了沙丘之谋，没落到多少好处所以怀恨在心，胡亥一气之下将其打入牢狱，并且还派赵高去审他，赵高心狠手毒，将其打的皮开肉绽。李斯最后承受不住赵高变态的酷刑，只能做了假供。
而且李斯在牢狱中不止一次给胡亥写信辩白，但他不知道这些信都被赵高给拦截下来了，赵高将信全给撕了，还将自己的亲信伪装成御史、侍中等人去审他，如果李斯说实话就往死里打，知道李斯说假话为止。
后来胡亥亲自来审，李斯不知道，仍然照着假供状说，胡亥得知后以为李斯真的要谋反，于是将其判了腰斩之刑，还对赵高感恩戴德：“如果不是爱卿，朕几乎被丞相出卖了!”
经过了这么长时间的计划，李斯的罪名已经板上钉钉，再也没有回转的余地，被送上刑台上的李斯，临死前看到了大秦要灭亡的气象，便说：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”
