李斯作为一代名相，最后却栽在了宦官赵高手中，其实李斯的政治手段已经十分高明，但和赵高比似乎还棋差一招。从李斯同意跟赵高一起伪造秦始皇遗嘱开始，李斯就已经落入赵高的控制之中，两人此后的相处中，李斯明显处于被动一方。赵高野心非比寻常，他拥立胡亥只是想加以控制，李斯也只是他的棋子之一，所以一旦李斯对他有了威胁，那他的下场就只有死路一条。
在秦朝的统一历史中，李斯的功劳无疑是最大的。但在秦始皇死后，李斯勾结内官赵高伪造遗诏，迫令公子扶苏自杀，拥立胡亥为二世皇帝 ，后为赵高所忌。秦二世二年(前208年)，父子腰斩于咸阳，夷灭三族 。李斯被腰斩前，悲怆地拉着他儿子的手说：“我想跟你一道牵着黄狗在老家上蔡东门打兔子，还能做到么?”
李斯为何斗不过宦官赵高，最终招来杀身之祸?
在沙丘之变中。秦始皇病死，胡亥与赵高串通一气，想自立为帝。作为丞相的李斯在这件事中的态度很重要，赵高曾对胡亥说：“不与丞相谋，事恐不能成。”赵高找到李斯，一番如簧巧言，没想到把李斯的工作给做通了。在这事当中，可以看出李斯的权术还比不上赵高。
俗话说，无利不起早，赵高之所以在这事当中极力扶持胡亥，是怀着极大私心的。当年赵高犯事，始皇帝派大将蒙毅来审赵高，蒙毅按律判赵高死罪。后来始皇帝想想赵高这人还会来事儿，就免了他的死罪。这下赵高就与蒙毅结了冤，而蒙毅是蒙恬的弟弟，蒙恬就是与始皇帝大儿子扶苏一起镇守北方的那位大将。如果公子扶苏上台，那赵高肯定不会有好果子吃，所以他才想尽办法将胡亥推上皇帝宝座，给自己找一道护身符。这些事，李斯应该明白，然而他没有引起警惕，最后听信了赵高的话。结果胡亥一上台，扶苏、蒙恬、蒙毅等都一一被杀，天下大乱了。
上书二世的事，李斯又上了赵高精心设计的当。秦二世一上台就想玩乐，“欲悉耳目之所好，穷心志之所乐”。秦二世胡亥为了修好阿房宫，征发徭役，把人民推向苦难的深渊。当时中国人民的反秦起义已经风起云涌，为了统治阶级的共同利益，李斯同右丞相去疾、将军冯劫劝秦二世胡亥停建阿房宫，减少一些徭役。当时，秦二世正与宫女宴饮作乐，见李斯等人上书十分恼怒， 下令将他们逮捕入狱。李斯在狱中多次上书，都被赵高扣留。赵高借机说李斯与其儿子李由谋反，对李斯严刑拷打，刑讯逼供。李斯被迫承认谋反，在秦二世二年(前208年)七月被杀死。夷三族。而其子李由仍将兵在外，不久，与项羽、刘邦战于雍丘，大败，被义军斩于雍丘。
